Descubren en ratones una posible diana terapéutica para el dolor neuropático

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Los investigadores han descubierto, en estudios con ratones, el mecanismo fisiopatológico que inicia, transiciona y mantiene el dolor neuropático es prometedor para tratar el dolor neuropático y, por consiguiente, una posible diana terapéutica, según publican en la revista ‘Neuron’.

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El dolor neuropático, una hipersensibilidad anormal a los estímulos, se asocia a un deterioro de la calidad de vida y suele tratarse mal. Se calcula que entre el 3% y el 17% de los adultos lo sufren, entre ellos una cuarta parte de los diabéticos y un tercio de los seropositivos.

En el mecanismo interviene la enzima Tiam1 en las neuronas excitadoras del asta dorsal de la médula espinal inicia y mantiene el dolor neuropático. Además, demuestran en el estudio que el tratamiento de la Tiam1 espinal con oligonucleótidos antisentido inyectados en el líquido cefalorraquídeo alivia eficazmente la hipersensibilidad al dolor neuropático.

«Así pues, nuestro estudio ha descubierto un mecanismo fisiopatológico que inicia, transiciona y mantiene el dolor neuropático, y hemos identificado una prometedora diana terapéutica para tratar el dolor neuropático con consecuencias duraderas», destaca el doctor Lingyong Li, profesor asociado del Departamento de Anestesiología y Medicina Perioperatoria de la Universidad de Alabama (Estados Unidos).

«Comprender los mecanismos fisiopatológicos subyacentes al dolor neuropático es fundamental para desarrollar nuevas estrategias terapéuticas que permitan tratar eficazmente el dolor crónico», añade.

Se sabía que una de las características del dolor neuropático son los cambios desadaptativos en las neuronas del asta dorsal espinal: aumentos en el tamaño y la densidad de las espinas dendríticas, los principales sitios postsinápticos de las sinapsis excitatorias. Sin embargo, los mecanismos que impulsan esta plasticidad sináptica no estaban claros.

Las dendritas son apéndices en forma de árbol unidos al cuerpo de una neurona que reciben comunicaciones de otras neuronas. El asta dorsal espinal es una de las tres columnas grises de la médula espinal.

En un trabajo relacionado, Li junto con su coautora, la doctora Kimberley Tolias, profesora de la Facultad de Medicina Baylor de Houston, descubrieron el año pasado que el dolor crónico en un modelo de ratón provoca una activación de Tiam1 en las neuronas piramidales de la corteza cingulada anterior del cerebro, lo que da lugar a un mayor número de espinas en las dendritas neuronales.

Esta mayor densidad de espinas aumentó el número de conexiones, y la fuerza de esas conexiones, entre neuronas, un cambio conocido como plasticidad sináptica. Estos aumentos provocaron hipersensibilidad y se asociaron a la depresión crónica relacionada con el dolor en el modelo de ratón.

El actual estudio sobre dolor neuropático de Li y Tolias utilizó modelos de ratón de dolor neuropático causado por lesión nerviosa, quimioterapia o diabetes. Los investigadores demostraron que Tiam1 se activa en el asta dorsal espinal de ratones sometidos a dolor neuropático y que el knockout global de Tiam1 en ratones prevenía el desarrollo de dolor neuropático. El knockout global no causa otras anomalías aparentes en los ratones.

Los investigadores de la UAB y el Baylor descubrieron que la expresión de Tiam1 en las neuronas del asta dorsal espinal –pero no en las neuronas ganglionares de la raíz dorsal ni en las neuronas excitadoras del cerebro anterior– era esencial para el desarrollo del dolor neuropático. Además, descubrieron que el desarrollo del dolor neuropático dependía de la expresión de Tiam1 en las neuronas excitadoras, no en las inhibidoras.

Tras demostrar dónde actúa Tiam1 en el dolor neuropático, Li, Tolias y sus colegas mostraron qué hace Tiam1. Se sabe que Tiam1 modula la actividad de otras proteínas que ayudan a construir o deshacer el citoesqueleto de las células, y la construcción de los filamentos de actina del citoesqueleto forma parte de la creación de las espinas dendríticas.

Los investigadores descubrieron que Tiam1 es necesaria durante el desarrollo del dolor neuropático para aumentar la densidad de las espinas dendríticas en las neuronas de amplio rango dinámico del asta dorsal espinal y para aumentar la actividad sináptica del receptor NMDA de las neuronas del asta dorsal espinal.

Tiam1 funciona para activar la pequeña enzima GTPasa Rac1 que promueve la polimerización de la actina. Los investigadores demostraron que el desarrollo del dolor neuropático mediado por Tiam1 dependía de la señalización Tiam1-Rac1.

A continuación, utilizaron un inhibidor de molécula pequeña para bloquear la activación de Rac1 en tres momentos distintos: justo después de la lesión del nervio periférico, cuatro días después de la lesión del nervio, cuando se desarrolla gradualmente la hipersensibilidad al dolor neuropático, o tres semanas después de la lesión del nervio, cuando el dolor neuropático crónico está plenamente establecido. Descubrieron que el dolor neuropático se prevenía o invertía en cada momento. Así pues, la señalización Tiam1-Rac1 es esencial para el inicio, la transición y el mantenimiento del dolor neuropático.

Dado que Tiam1 parecía ser una diana terapéutica prometedora para tratar el dolor neuropático, Li y Tolias también probaron si podían reducir el dolor neuropático inyectando en el líquido cefalorraquídeo de la columna vertebral oligonucleótidos antisentido u OAS (oligodesoxinucleótidos cortos, sintéticos y monocatenarios diseñados para alterar la expresión de Tiam1 modulando su procesamiento o degradación del ARNm).

En un modelo de rata, descubrieron que la inyección de un ASO contra Tiam1 disminuía los niveles de proteína Tiam1 en el asta dorsal espinal en un 50 por ciento y reducía significativamente la hipersensibilidad al dolor neuropático una semana después de la inyección, reducción que duraba otras dos semanas.

Por tanto, Tiam1 es un actor esencial en la patogénesis del dolor neuropático que coordina la dinámica del citoesqueleto de actina, la morfogénesis de las espinas dendríticas y la función de los receptores sinápticos en las neuronas excitadoras del asta dorsal espinal en respuesta al daño nervioso, afirman Li y Tolias.

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Fuente: infosalus.com

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